Temodal 20 Gell 20mg

Temodal bevat een geneesmiddel dat temozolomide wordt genoemd. Dit geneesmiddel werkt tegen tumoren.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Opportunistische infecties en reactivering van infecties Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8). Herpes-meningo-encefalitis Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden. Pneumocystis jiroveci-pneumonie Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1. PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden. HBV Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Hepatotoxiciteit Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico's beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico's van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden. Maligniteiten Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8). Anti-emetische therapie Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ. Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden. Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase. Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben. Laboratoriumparameters Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC  1,5 x 10^9/l en de bloedplaatjestelling  100 x 10^9/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 10^9/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 10^9/l. Als de ANC gedurende een cyclus daalt tot < 1,0 x 10^9/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 10^9/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m². De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m². Pediatrische patiënten Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1). Oudere patiënten (> 70 jaar) Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten. Vrouwelijke patiënten Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens gebruik van TMZ en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd. Mannelijke patiënten Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen geen kind te verwekken en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6). Lactose Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, algehele lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken. Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Temodal is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 182,2 mg lactose-anhydraat.

Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud:

watervrij lactose

watervrij colloïdaal siliciumdioxide

natriumzetmeelglycolaat type A

wijnsteenzuur

stearinezuur.

Omhulsel van de capsule:

gelatine

titaandioxide (E171)

natriumlaurylsulfaat

geel ijzeroxide (E172).

Drukinkt:

schellak

propyleenglycol

gezuiverd water

ammoniumhydroxide

kaliumhydroxide

zwart ijzeroxide (E172).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: • absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l • trombocytentelling ≥ 100 x 10⁹/l • Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken). Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

| Toxiciteit | TMZ onderbrekinga | TMZ stopzetting | |----------------------------------|-------------------------------|-------------------------| | Absolute neutrofielentelling | ≥ 0,5 en < 1,5 x 10⁹/l | < 0,5 x 10⁹/l | | Trombocytentelling | ≥ 10 en < 100 x 10⁹/l | < 10 x 10⁹/l | | CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) | CTC Graad 2 | CTC Graad 3 of 4 |

a: Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 10⁹/l; trombocytentelling ≥ 100 x 10⁹/l; CTC niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m² eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m² als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 10⁹/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m² per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

| Dosisniveau | Dosis TMZ (mg/m²/dag) | Opmerkingen | |-------------|-----------------------|------------------------------| | –1 | 100 | Reductie bij voorafgaande toxiciteit | | 0 | 150 | Dosis tijdens Cyclus 1 | | 1 | 200 | Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit |

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

| Toxiciteit | Verminder TMZ met 1 dosisniveaua | Zet TMZ stop | |-----------------------------------|----------------------------------|--------------------------| | Absolute neutrofielentelling | < 1,0 x 10⁹/l | Zie voetnoot b | | Trombocytentelling | < 50 x 10⁹/l | Zie voetnoot b | | CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) | CTC Graad 3 | CTC Graad 4b |

a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2. b: TMZ moet worden stopgezet als: • dosisniveau -1 (100 mg/m²) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit • dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m² TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m² eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m² eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Tabel 4. Bijwerkingen bij patiënten behandeld met temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak: Infecties, herpes zoster, faryngitisa, orale candidiasis
Soms: Opportunistische infectie (waaronder PCP), sepsis†, herpes-meningo-encefalitis†, CMV-infectie, reactivering van CMV, hepatitis B-virus†, herpes simplex, reactivering van infectie, wondinfectie, gastro-enteritisb

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd
Soms: Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: Febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie, anemie
Soms: Langdurige pancytopenie, aplastische anemie†, pancytopenie, petechiae

Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie
Soms: Anafylaxie

Endocriene aandoeningen
Vaak: Cushingoïdc
Soms: Diabetes insipidus

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak: Anorexie
Vaak: Hyperglykemie
Soms: Hypokaliëmie, verhoogde alkalische fosfatase

Psychische stoornissen
Vaak: Agitatie, amnesie, depressie, angst, verwarring, insomnia
Soms: Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie, apathie

Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: Convulsies, hemiparese, afasie/dysfasie, hoofdpijn
Vaak: Ataxie, evenwichtsstoornis, verstoorde cognitie, verminderde concentratie, verminderd bewustzijn, duizeligheid, hypo-esthesie, geheugen verminderd, neurologische aandoening, neuropathied, paresthesie, somnolentie, spraakstoornis, smaakvervorming, tremor
Soms: Status epilepticus, hemiplegie, extrapiramidale aandoening, parosmie, afwijkende loop, hyperesthesie, sensibele stoornis, afwijkende coördinatie

Oogaandoeningen
Vaak: Hemianopie, wazig zien, visusstoornise, gezichtsvelduitval, diplopie, oogpijn
Soms: Verminderde gezichtsscherpte, droge ogen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak: Doofheidf, vertigo, tinnitus, oorpijng
Soms: Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media

Hartaandoeningen
Soms: Palpitaties

Bloedvataandoeningen
Vaak: Hemorragie, longembolie, diepe veneuze trombose, hypertensie
Soms: Cerebrale hemorragie, overmatig blozen, opvliegers

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: Pneumonie, dyspneu, sinusitis, bronchitis, hoest, bovensteluchtweginfectie
Soms: Respiratoir falen†, interstitiële pneumonitis/pneumonitis, longfibrose, neusverstopping

Maag-darmstelselaandoeningen
Zeer vaak: Diarree, constipatie, nausea, braken
Vaak: Stomatitis, abdominale pijnh, dyspepsie, dysfagie
Soms: Abdominale distensie, fecale incontinentie, gastro-intestinale aandoening, hemorroïden, droge mond

Lever- en galaandoeningen
Soms: Leverfalen†, leverbeschadiging, hepatitis, cholestase, hyperbilirubinemie

Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak: Rash, alopecia
Vaak: Erytheem, droge huid, pruritus
Soms: Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, angio-oedeem, erythema multiforme, erythroderma, huidexfoliatie, fotosensibiliteitsreactie, urticaria, exantheem, dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende pigmentatie
Niet bekend: Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: Myopathie, spierzwakte, artralgie, rugpijn, skeletspierstelspijn, myalgie

Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak: Mictiefrequentie, urine-incontinentie
Soms: Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms: Vaginale hemorragie, menorragie, amenorroe, vaginitis, borstpijn, impotentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Vermoeidheid
Vaak: Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, pijn, oedeem, perifeer oedeem
Soms: Toestand verergerd, rigors, gezichtsoedeem, tongverkleuring, dorst, tandaandoening

Onderzoeken
Vaak: Verhoogde leverenzymenj, gewichtsafname, gewichtstoename
Soms: Verhoogde gamma-glutamyltransferase

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Vaak: Bestralingsletselk

a Waaronder faryngitis, nasofaryngeale faryngitis, streptokokkenfaryngitis
b Waaronder gastro-enteritis, virale gastro-enteritis
c Waaronder cushingoïd, syndroom van Cushing
d Waaronder neuropathie, perifere neuropathie, polyneuropathie, perifere sensorische neuropathie, perifere motorische neuropathie
e Waaronder gezichtsvermogen afgenomen, oogaandoening
f Waaronder doofheid, bilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, unilaterale doofheid
g Waaronder oorpijn, oorongemak
h Waaronder abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak
i Waaronder perifeer oedeem, perifere zwelling
j Waaronder verhoogde leverfunctietest, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde leverenzymen
k Waaronder bestralingsletsel, huidletsel ten gevolge van bestraling
† Waaronder gevallen met dodelijke afloop

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in"Samenstelling" vermelde hulpstof(fen). Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC). Ernstige myelosuppressie .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temodal dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus. Borstvoeding Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ. Vruchtbaarheid Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen, en tot minstens 6 maanden nadat de behandeling is beëindigd. Mannelijke vruchtbaarheid TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen die ermee behandeld worden effectieve anticonceptie te gebruiken en te worden aangeraden geen kind te verwekken tot minstens 3 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temodal wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend met een dagelijkse dosis van 75 mg/m2 gedurende 42 dagen in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties zijn niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens

radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbrekinga

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken)

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

a: Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische toxiciteit ≤ Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

Dosis TMZ (mg/m2/dag)

Opmerkingen

–1

100

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

150

Dosis tijdens Cyclus 1

1

200

Dosis tijdens Cycli 2-6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1 dosisniveaua

Zet TMZ stop

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

(behalve voor alopecia, misselijkheid, braken)

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

a: TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b: TMZ moet worden stopgezet als:

• dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

• dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temodal harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.