Cholemed 40mg Comp Enrob 28 X 40mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Myopathie/rabdomyolyse Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase, veroorzaakt simvastatine soms myopathie, hetgeen zich manifesteert als spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte met een creatinekinase (CK) van meer dan tienmaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN). Soms verschijnt de myopathie in de vorm van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bij een hoge mate van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma is de kans op myopathie verhoogd. Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse dosisafhankelijk. In een gegevensbank van klinisch onderzoek waarin 41050 patiënten met simvastatine werden behandeld waarvan er 24 747 ( dat is ongeveer 60 %) deelnamen aan onderzoeken met een mediane follow-up van minstens 4 jaar, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,02 %, 0,08 % en 0,53 % voor respectievelijk 20 mg, 40 mg en 80 mg/ dag. In deze onderzoeken werden de patiënten zorgvuldig gecontroleerd en sommige geneesmiddelen die interactie vertoonden, werden uitgesloten. , In een klinisch onderzoek waarbij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag ( gemiddelde follow-up 6,7 jaar) was de incidentie van myopathie ongeveer 1,0 % tegen 0,02 % voor patiënten op 20 mg/dag. Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie trad tijdens het eerste behandelingsjaar op. De incidentie van myopathie tijdens elk volgend behandeljaar was ongeveer 0,1 % ( zie rubrieken 4.8 en 5.1). Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware inspanning of in de aanwezigheid van een plausibele andere oorzaak van de CK-verhoging omdat het dan moeilijk is de waarde te interpreteren. Als het CK bij de uitgangswaarde significant is verhoogd (>5x ULN), moet de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Vóór behandeling Alle patiënten die op simvastatine worden ingesteld of van wie de dosis simvastatine wordt verhoogd, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en worden gezegd om onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte direct te melden. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een referentiebaselinewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:  ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar)  vrouwelijk geslacht  nierfunctiestoornis  onbehandelde hypothyroïdie  eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen  voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat  overmatig alcoholgebruik. In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het mogelijke voordeel en klinische controle wordt aanbevolen. Als een patiënt eerder op een fibraat of een statine een spieraandoening heeft gehad, moet behandeling met een andere vertegenwoordiger van die klasse altijd voorzichtig worden ingesteld. Als het CK significant ten opzichte van de baseline is verhoogd (>5x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld. Tijdens behandeling Als er bij een patiënt die met een statine wordt behandeld spierpijn, -zwakte of -kramp optreedt moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden zonder zware lichamelijke inspanning significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet de behandeling worden gestaakt. Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK < 5 x ULN is, kan stopzetting van de behandeling worden overwogen. Als myopathie om een andere reden wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt. Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van de statine of instelling van een andere statine in de laagste dosis worden overwogen, met zorgvuldige controle. Bij patiënten die naar de dosis 80 mg zijn getitreerd, is een hogere frequentie van myopathie waargenomen (zie rubriek 5.1). Periodieke CK-metingen worden aanbevolen omdat deze nuttig kunnen zijn voor het signaleren van subklinische gevallen van myopathie. Maar er is geen zekerheid dat dergelijke controles myopathie voorkomen. Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van een immuungemedieerde necrotiserende myopathie (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tijdens of na behandeling met statines. IMNM wordt klinisch gekarakteriseerd door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogde serum creatinekinase, die ondanks stopzetting van de behandeling, blijft aanhouden. Enkele dagen voor electieve ingrijpende chirurgie of als een andere medische of chirurgische omstandigheid dat noodzakelijk maakt, moet de behandeling met simvastatine tijdelijk worden stopgezet. Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van de geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5) De kans op myopathie en rabdomyolyse neemt aanzienlijk toe door gelijktijdig gebruik van simvastatine en krachtige remmers van CYP3A4 (zoals itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers, (vb. nelfinavir), nefazodon), en ook gemfibrozil, cyclosporine en danazol (zie rubriek 4.2). De kans op myopathie en rabdomyolyse is ook verhoogd bij gelijktijdig gebruik van andere fibraten, of bij gelijktijdig gebruik van amiodaron of verapamil met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Bij gebruik van diltiazem in combinatie met simvastatine 80 mg is het risico verhoogd. Het risico op myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse, kan ook toenemen door gelijktijdige toediening van fusidinezuur en statines ( zie rubriek 4.5). Daarom is ten aanzien van CYP3A4-remmers gelijktijdig gebruik van simvastatine met itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers(vb. nelfinavir), erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet te vermijden is, moet de therapie met simvastatine tijdens die behandeling worden opgeschort. Daarnaast moet voorzichtigheid worden betracht bij het combineren van simvastatine met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: cyclosporine, verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van pompelmoessap en simvastatine moet worden vermeden. De dosis simvastatine mag niet hoger dan 10 mg/dag zijn bij patiënten die daarnaast behandeld worden met cyclosporine, danazol of gemfibrozil. Gelijktijdig gebruik van simvastatine en gemfibrozil moet worden vermeden, tenzij de voordelen waarschijnlijk opwegen tegen het verhoogde risico van deze geneesmiddelcombinatie. De voordelen van gelijktijdig gebruik van simvastatine 10 mg/dag met andere fibraten (behalve fenofibraat), niacine, ciclosporine of danazol moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de potentiële risico's van deze combinaties. (Zie rubrieken 4.2 en 4.5.) Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van fenofibraat of niacine (≥ 1 g/dag) met simvastatine, omdat beide middelen in monotherapie myopathie kunnen veroorzaken. Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 20 mg/dag met amiodaron of verapamil moet worden vermeden tenzij het klinisch voordeel waarschijnlijk tegen de verhoogde kans van myopathie opweegt (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 40 mg/dag met diltiazem of amlodipine moet worden vermeden tenzij het klinisch voordeel waarschijnlijk opweegt tegen de verhoogde kans van myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) is in zeldzame gevallen gepaard gegaan met myopathie/rabdomyolyse; bij monotherapie kunnen beide middelen myopathie veroorzaken. Artsen die combinatietherapie met simvastatine en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine overwegen, moeten de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig afwegen en patiënten nauwgezet controleren op tekenen en symptomen van spierpijn, - gevoeligheid of -zwakte, met name tijdens de eerste therapiemaanden en als de dosis van één van beide middelen verhoogd wordt. Bij een interimanalyse van een lopend klinisch uitkomstenonderzoek stelde een onafhankelijke veiligheidscommissie een hoger dan verwachte incidentie van myopathie vast bij Chinese patiënten die simvastatine 40 mg en nicotinezuur/laropiprant 2000 mg/40 mg gebruikten. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij behandeling van Chinese patiënten met simvastatine (met name doses van 40 mg of hoger) in combinatie met lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine. Omdat de kans op myopathie met statines dosisafhankelijk is, wordt toepassing van simvastatine 80 mg met lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine niet aanbevolen bij Chinese patiënten. Het is onbekend of er een verhoogde kans op myopathie is bij andere Aziatische patiënten die gelijktijdig met simvastatine en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine behandeld worden. Cholemed mag niet worden toegediend samen met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na het stopzetten van de behandeling met fusidinezuur. . Bij patiënten die een statine in combinatie met fusidinezuur kregen toegediend, zijn gevallen (soms met fatale afloop) van rhabdomyolyse gemeld (zie rubriek 4.5). Bij patiënten voor wie systemisch gebruik van fusidinezuur van essentieel belang wordt geacht, dient behandeling met statines gedurende de behandeling met fusidinezuur te worden gestaakt. De patiënt moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen wanneer hij/zij symptomen van zwakte, pijn of gevoeligheid van spieren ervaart. Zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur mag de statinetherapie worden hervat. In uitzonderlijke omstandigheden, wanneer langdurige systemische behandeling met fusidinezuur is vereist, bijvoorbeeld voor de behandeling van ernstige infecties, dient gelijktijdig gebruik van Cholemed en fusidinezuur alleen per patiënt en onder strikt medisch toezicht te worden overwogen. Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines Myasthenia gravis of oculaire myasthenie 'de novo' induceerden dan wel reeds bestaande Myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Cholemed moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend. Invloed op de lever In klinisch onderzoek zijn aanhoudende verhogingen (tot > 3x ULN) van de serumtransaminasen opgetreden bij enkele volwassen patiënten die simvastatine kregen. Als de toediening van simvastatine bij deze patiënten werd onderbroken of stopgezet, daalden de serumaminotransferasen meestal langzaam naar het niveau van voor de behandeling. Het wordt aanbevolen vóór instelling van de behandeling de leverfunctie te controleren, en daarna als dat klinisch aangewezen is. Bij patiënten bij wie de dosis naar 80 mg wordt verhoogd moet vóór de verhoging, drie maanden na de verhoging naar de dosis 80 mg, en periodiek daarna (bijv. halfjaarlijks) gedurende het eerste jaar van de behandeling een aanvullende controle worden verricht. Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten wier serumaminotransferasen stijgen en bij deze patiënten dienen de bepalingen direct te worden herhaald en daarna vaker te worden uitgevoerd. Als de serumaminotransferasewaarden progressie blijken te vertonen, vooral als ze tot meer dan drie keer de normale bovengrens overstijgen en aanhouden, moet de toediening van simvastatine worden gestaakt. Men dient terughoudend te zijn bij toepassing van het middel bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren. Net als met andere lipideverlagende middelen zijn na therapie met simvastatine matige (<3x ULN) verhogingen van de serumtransaminasen gemeld. Deze veranderingen verschenen kort na instelling van de behandeling met simvastatine, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met verschijnselen, en de behandeling hoefde niet te worden onderbroken. Interstitiële longziekte Met sommige statines zijn uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte gemeld, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). Zichtbare kenmerken kunnen o.a. dyspnoe, niet-productieve hoest en verminderde algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts) zijn. Als wordt vermoed dat interstitiële longziekte zich bij een patiënt heeft ontwikkeld, moet de behandeling met statines stopgezet worden. Verminderde functie van transportproteïnen Een verminderde werking van hepatische OATP-transportproteïnen kan de systemische blootstelling aan simvastatine verhogen, waardoor het risico op myopathie en rabdomyolyse kan toenemen. Een verminderde functie kan optreden als gevolg van remming door andere geneesmiddelen (bijv. ciclosporine), of bij patiënten die drager zijn van het SLCO1B1 c.521T>C-genotype. Patiënten die drager zijn van het c.521T>C-allel van het SLCO1B1-gen, dat codeert voor een minder actief OATP1B1-eiwit, vertonen een hogere systemische blootstelling aan simvastatine en lopen een hoger risico op myopathie. Het risico op myopathie bij toediening van simvastatine in hoge dosering (80 mg) is over het algemeen ongeveer 1% (zonder genetisch onderzoek). Blijkens de resultaten van de SEARCH-studie lopen mensen die homozygoot zijn voor het C-allel (ook CC genoemd) en die worden behandeld met 80 mg, 15% risico op myopathie binnen één jaar; bij mensen die heterozygoot zijn voor het C-allel (CT), is dat risico 1,5%. Het risico bij patiënten met het frequentste genotype (TT) is 0,3% (zie rubriek 5.2). Waar mogelijk, moet genotypering voor opsporing van het C-allel worden overwogen in het kader van een evaluatie van de risico-batenverhouding vooraleer simvastatine 80 mg wordt voorgeschreven, en moeten hoge doseringen worden vermeden bij patiënten die drager blijken te zijn van het CC�genotype. Maar ook als dat allel niet wordt teruggevonden bij genotypering, kan er nog myopathie optreden. Gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar oud)

Hypercholesterolemie

• Primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemi
  • als aanvulling op dieet
  • als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (zoals lichaamsbeweging, afvallen) onvoldoende zijn
  • Homozygote familiaire hypercholesterolemi
  • als aanvulling op dieet en andere lipideverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese)
  • of als dergelijke behandelingen niet passend zijn

Cardiovasculaire preventie

• Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten
• met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of diabetes mellitus
• met een normaal of een verhoogd cholesterol
• als aanvulling op correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapie

 De werkzame stof in dit middel is simvastatine.

 De andere stoffen in dit middel zijn: Lactose monohydraat - Gepregelatiniseerd zetmeel - Butylhydroxyanisol (E 320) - Citroenzuur - Ascorbinezuur (E 300) – Maïszetmeel - Microkristallijne cellulose (E 460 (i)) - Magnesiumstearaat (E572). Omhulsel:

Methylhydroxypropylcellulose (E 464) - Talk (E 553b) - Propyleenglycol - Titanium dioxide (E 171).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:

 Vertel uw arts over alle aandoeningen die u heeft, ook allergieën.

 Vertel uw arts als u grote hoeveelheden alcohol drinkt.

 Vertel uw arts wanneer u ooit een leverziekte heeft gehad. CHOLEMED is mogelijk niet geschikt voor u.

 Vertel het uw arts wanneer u een operatie moet ondergaan. Het kan nodig zijn CHOLEMED een korte tijd niet in te nemen.

 Uw arts moet uw bloed onderzoeken voor u met het gebruik van CHOLEMED start. Dit wordt gedaan om na te gaan of uw lever goed werkt.

 Uw arts kan ook bloedonderzoek doen nadat u gestart bent met CHOLEMED om de werking van uw lever na te gaan.

 Vertel het uw arts als u een ernstige longziekte heeft.

 Als u fusidinezuur (een geneesmiddel tegen bacteriële infecties) door de mond of via injectie neemt of de voorbije 7 dagen heeft genomen. De combinatie van fusidinezuur en Cholemed kan ernstige spierproblemen (rhabdomyolyse) veroorzaken.

 Als u myasthenie (een ziekte waarbij algemene spierzwakte optreedt, in sommige gevallen ook in spieren die worden gebruikt bij de ademhaling) of oculaire myasthenie (een ziekte die oogspierzwakte veroorzaakt) heeft of heeft gehad, aangezien statines de aandoening soms kunnen verergeren of kunnen leiden tot het optreden van myasthenie (zie rubriek 4).

Informeer uw arts of apotheker ook als u constant last heeft van spierzwakte. Aanvullende testen en geneesmiddelen zouden nodig kunnen zijn om dit te diagnosticeren en te behandelen.

1. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals elk geneesmiddel kan CHOLEMED bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De volgende zeldzame ernstige bijwerkingen werden gemeld (kunnen tot 1 op 1.000 mensen treffen):

Als één van deze ernstige bijwerkingen optreedt, stop dan met de inname van het geneesmiddel en informeer onmiddellijk uw arts of ga naar de spoedafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

• Pijn, gevoeligheid, zwakte of kramp in de spieren. In zeldzame gevallen kunnen deze spierproblemen ernstig zijn, waaronder afbraak van spierweefsel gepaard gaande met spierkrampen, koorts en roodbruine verkleuring van de urine (rhabdomyolyse).

-Overgevoeligheidsreacties (allergische reacties), waaronder

 zwelling van gezicht, tong en keel, wat ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken (angio-oedeem)

 ernstige spierpijn gewoonlijk in de schouders en heupen

 uitslag met zwakte van de ledematen en nekspieren

 pijn of ontsteking van de gewrichten (polymyalgia rheumatica)

 ontsteking van de bloedvaten (vasculitis)

 ongebruikelijke blauwe plekken, huiduitslag met hevige jeuk en vorming van bultjes (urticaria) en -zwelling (dermatomyositis), netelroos, gevoeligheid van de huid voor de zon, koorts, roodheid (warmteopwellingen)

 kortademigheid (dyspneu) en zich onwel voelen

 lupusachtige aandoening (waaronder uitslag, gewrichtsaandoeningen en effecten op de bloedcellen)

-Leverontsteking met de volgende verschijnselen: gele verkleuring van de huid en ogen, jeuk, donkergekleurde urine of lichtgekleurde ontlasting, zich moe of zwak voelen, verlies van eetlust.

-Ontsteking van de alvleesklier, vaak met hevige buikpijn.

De volgende zeer zelden voorkomende ernstige bijwerking werd gemeld:

Een ernstige allergische reactie die moeilijk ademen of duizeligheid kan veroorzaken (anafylaxie).

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

 u bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

 u heeft een actieve leverziekte

 u bent zwanger of geeft borstvoeding

 u neemt gelijktijdig één of meer van de volgende geneesmiddelen:

• itraconazol, ketoconazol, posaconazol of fluconazol (antischimmelmiddelen)

• erytromycine, claritromycine of telitromycine (antibiotica om infecties te behandelen)

• HIV-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (gebruikt bij hiv- infecties)

• nefazodon (een middel bij neerslachtigheid)

Zwangerschap Cholemed is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde klinische studies met simvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van aangeboren afwijkingen na intra-uterine blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Maar bij analyse van ongeveer 200 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij tijdens het eerste trimester blootstelling aan Cholemed of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer had plaatsgevonden, was de incidentie van aangeboren afwijkingen vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een verhoging van aangeboren afwijkingen ten opzichte van de achtergrondincidentie met een factor 2,5 of meer uit te sluiten. Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij nakomelingen van patiënten die simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer hebben gebruikt, afwijkt van die in de algemene populatie, kan behandeling van de moeder met simvastatine bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en staken van de toediening van de lipideverlagende middelen tijdens de zwangerschap heeft waarschijnlijk weinig invloed op het resultaat van langdurige behandeling van een primaire hypercholesterolemie. Daarom moet Cholemed niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, zwanger proberen te worden of die vermoeden dat zij zwanger zijn. Behandeling met Cholemed moet worden opgeschort voor zolang de zwangerschap duurt of tot is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is. (Zie rubriek 4.3 en 5.3). Borstvoeding Het is onbekend of simvastatine of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en gezien de kans op ernstige bijwerkingen, moeten vrouwen die Cholemed gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

Hypercholesterolemie

• Startdosis: 10 - 40 mg/dag, 1x per dag, 's avonds
• Max. dosis: 80 mg, 1x per dag, 's avonds
• Begindosering: 10 mg, 1x daags, 's avonds
• Onderhoudsdosering: 10-40 mg/dag
• Max. dosering: 40 mg/dag

Homozygote familiaire hypercholesterolemie

• Ofwel: 40 mg 's avonds
• Ofwel: 80 mg per dag, in 3 doses: 20 mg 's morgens, 20 mg 's middags en 40 mg 's avonds

Cardiovasculaire preventie

• Startdosis: 20 - 40 mg/dag, 1 x per dag, 's avonds
• Max. dosis: 80 mg, 1x per dag, 's avonds

Toedieningswijze

• Tijdens of buiten een maaltijd innemen